Bi pêşkeftina domdar a teknolojiya biyolojiya molekulî re, têkiliya di navbera mutasyonên genê û kêmasî û nexweşiyan de bêtir û bêtir têgihîştinek kûr bi dest xistiye.Asîdên nukleîk ji ber potansiyela xwe ya mezin ji bo sepandin di teşhîs û dermankirina nexweşiyan de gelek bal kişandiye.Dermanên asîda nukleîk bi fonksiyonên dermankirina nexweşiyê ve girêdayî parçeyên DNA an RNA yên bi sûnî hatine sentez kirin.Dermanên weha dikarin rasterast li ser genên armanc-nexweşî an jî mRNA-yên armanc ên nexweşî tevbigerin, û di dermankirina nexweşiyan de di asta genê de rolek bilîzin.Li gorî dermanên kevneşopî yên molekulê yên piçûk û dermanên antîpotê, dermanên asîda nukleîk dikarin vegotina genên sedema nexweşiyê ji kokê birêkûpêk bikin, û xwedî taybetmendiyên "dermankirina nîşanan û dermankirina sedema bingehîn" bin.Dermanên asîda nukleîk di heman demê de avantajên diyar ên wekî karbidestiya bilind, jehra kêm û taybetmendiya bilind jî hene.Ji ber ku yekem dermanê asîda nukleîk fomivirsen sodyûm di sala 1998 de hate destpêkirin, gelek dermanên asîda nukleîk ji bo dermankirina klînîkî hatine pejirandin.
Dermanên asîda nukleîk ên ku niha li çaraliyê cîhanê li sûkê ne, bi giranî di nav xwe de asîda nukleîk a antisense (ASO), RNA-ya piçûk a navbeynkar (siRNA), û aptamerên asîda nukleîk hene.Ji xeynî aptamerên asîda nukleîk (ku dibe ku ji 30 nukleotîdan derbas bibin), dermanên asîda nukleî bi gelemperî oligonukleotîd in ku ji 12 heta 30 nukleotîdan pêk tên, ku wekî dermanên oligonukleotîd jî têne zanîn.Wekî din, miRNA, ribozîm û deoksîrîbozîm jî di dermankirina nexweşiyên cihêreng de nirxek mezin a pêşkeftinê nîşan dane.Dermanên asîda nukleîk îro di lêkolîn û pêşkeftina biyolojî de bûye yek ji qadên herî hêvîdar.
Nimûneyên dermanên asîda nukleîk ên pejirandî
Asîda nukleîk a dijsens
Teknolojiya Antisense teknolojiyek nû ya pêşkeftina narkotîkê ye ku li ser bingeha prensîba temamkirina bingeha Watson-Crick-ê ye, ku perçeyên DNA an RNA-ya temamker ên taybetî yên ku ji hêla organîzmê ve bi sûnî ve têne hevber kirin an têne hevber kirin bikar tîne da ku bi taybetî vegotina genên armanc birêkûpêk bike.Asîda nukleîk a antîsens xwedî rêzek bingehîn e ku temamkerê ARNyê ye û dikare bi taybetî pê ve girêbide.Asîdên nukleîk ên antîsens bi gelemperî ADN-ya antîsens, RNA antîsens û rîbozîm hene.Di nav wan de, ji ber taybetmendiyên îstîqrara bilind û lêçûna kêm a DNA-ya antîsense, ADN-ya antîsens di lêkolîn û sepana heyî ya dermanên asîda nukleîk ên antîsens de cîhek serdest digire.
Fomivirsen sodium (navê bazirganiyê Vitravene) ji hêla Ionis Novartis ve hatî pêşve xistin.Di Tebaxa 1998-an de, FDA ew ji bo dermankirina retinitis cytomegalovirus di nexweşên immunocompromised de (bi piranî nexweşên AIDS) pejirand, ku ew bû yekem dermanê asîda nukleîk ku tê firotin.Fomivirsen bi girêdana bi mRNA ya taybetî (IE2) vebêja proteîna qismî ya CMV asteng dike, bi vî rengî vegotina genên virusê rêkûpêk dike da ku bigihîje bandorên dermankirinê.Lêbelê, ji ber derketina dermankirina antîretroviral a bi bandorker, ku hejmara nexweşan pir kêm kiriye, di 2002 û 2006 de, Novartis destûra bazarê ya dermanên Fomivirsen li Ewropa û Dewletên Yekbûyî betal kir, û hilber ji sûkê hate sekinandin.
Mipomersen sodium (navê bazirganiyê Kynamro) dermanek ASO ye ku ji hêla pargîdaniya fransî Genzyme ve hatî pêşve xistin.Di Çile 2013 de, FDA ew ji bo dermankirina hypercholesterolemia ya malbatî ya homozygous pejirand.Mipomersen bi girêdana bi ApoB-100mRNA ve îfadeya proteîna ApoB-100 (apolîpoproteîn) asteng dike, bi vî rengî kolesterolê lîpoproteîna kêmdengî ya mirovî, lîpoproteînên dendika kêm û nîşaneyên din bi girîngî kêm dike, lê ji ber bandorên alî yên wekî jehrîbûna kezebê, 13ê Kanûnê jî ji bo dermankirinê heman lîsansa sepanê di 10ê Kanûnê de, 13-ê Kanûnê jî ji bo dermanan di heman 13-ê Kanûnê de ji bo serîlêdanê hate firotin, ji bo dermanê 13-ê Kanûnê jî heman lîsansa serîlêdanê ji bo EMA-yê 13-ê Kanûnê, ji bo 13-ê Kanûnê, sepanê ji bo derman 13-ê Kanûnê, heman sepanê ji bo dermanan, Mipomersen îfadeya proteîna ApoB-100 (apolîpoproteîn) Mipomersen asteng dike, Mipomersen. .
Di îlona 2016-an de, Eteplirsen (navê bazirganiyê Exon 51) ku ji hêla Sarepta ve ji bo dermankirina dîstrofiya masûlkeya Duchenne (DMD) hatî pêşve xistin ji hêla FDA ve hate pejirandin.Nexweşên DMD bi gelemperî nekarin proteîna antî-atrofî ya fonksiyonel ji ber mutasyonên di gena DMD-ê de di laş de diyar bikin.Eteplirsen bi taybetî bi eksona 51 a RNA-ya pêş-qasid (Pre-mRNA) ya proteînê ve girêdide, exon 51 jê dike, û hin genên jêrîn vedigerîne. Bilêvkirina normal, transkrîpsîyon û werger ji bo bidestxistina beşek dîstrofînê, da ku bigihîje bandora dermankirinê.
Nusinersen dermanek ASO ye ku ji hêla Spinraza ve ji bo dermankirina atrofiya masûlkeya spinal ve hatî pêşve xistin û ji hêla FDA ve di 23ê Kanûna Paşiyê, 2016-an de hate pejirandin. Di 2018-an de, Inotesen ku ji hêla Tegsedi ve hatî pêşve xistin ji bo dermankirina amyloidosis transthyretin îrsî ya mezinan ji hêla FDA ve hate pejirandin.Di sala 2019 de, Golodirsen, ku ji hêla Sarepta ve ji bo dermankirina dîstrofiya masûlkeya Duchenne ve hatî pêşve xistin, ji hêla FDA ve hate pejirandin.Ew xwedî heman mekanîzmaya çalakiyê ye ku Eteplirsen e, û cîhê çalakiyê dibe exon 53. Di heman salê de, Volanesorsen, ku ji hêla Ionisand Akcea ve ji bo dermankirina hyperchylomicronemia malbatî bi hev re hatî pêşve xistin, ji hêla Ajansa Dermanên Ewropî (EMA) ve hate pejirandin.Volanesorsen bi astengkirina hilberîna apolipoprotein C-Ⅲ metabolîzma trîglîserîdê bi rêkûpêk dike, lê di heman demê de bandora wê ya kêmkirina asta trombêlan jî heye.
Defibrotide tevliheviyek oligonukleotidî ye ku bi taybetmendiyên plasminê ve ji hêla Jazz ve hatî pêşve xistin.90% ADN ADN-ya yek-zindî û 10% ADN-ya du-zindî dihewîne.Ew di sala 2013-an de ji hêla EMA-yê ve hate pejirandin û dûv re ji hêla FDA ve ji bo dermankirina rehên giran ên kezebê hate pejirandin.Nexweşiya oklûz.Defibrotide dikare çalakiya plasminê zêde bike, aktîvatorê plasminogen zêde bike, birêkûpêkkirina trombomodulin zêde bike, û vegotina faktora von Willebrand û înhîbîtorên aktîvatorê plasminogen kêm bike da ku bigihîje bandorên dermankirinê.
siRNA
siRNA perçeyek piçûk a ARNyê ye ku bi dirêjahî û rêzek taybetî bi qutkirina ARN-ya mebest tê hilberandin.Van siRNA bi taybetî dikarin hilweşandina mRNA-ya armanc bikin û bigihîjin bandorên bêdengkirina genê.Li gorî dermanên molekulên piçûk ên kîmyewî, bandora bêdengkirina genê ya dermanên siRNA xwedan taybetmendî û karîgeriyek bilind e.
Di 11ê Tebaxê, 2018 de, yekem dermanê siRNA patisiran (navê bazirganiyê Onpattro) ji hêla FDA ve hate pejirandin û bi fermî hate destpêkirin.Ev yek ji qonaxên sereke ye di dîroka pêşkeftina teknolojiya navbeynkariya RNA de.Patisiran bi hev re ji hêla Alnylam û Genzyme, pargîdaniyek Sanofi ve hatî pêşve xistin.Ew dermanek siRNA ye ji bo dermankirina amyloidosis-ya îrsî ya bi navbeynkariya thyroxine.Di sala 2019-an de, givosiran (navê bazirganiyê Givlaari) ji hêla FDA ve wekî dermanê duyemîn siRNA ji bo dermankirina porfîriya kezebê ya akût di mezinan de hate pejirandin.Di sala 2020-an de, Alnylam ji bo dermankirina zarok û mezinan dermanek bingehîn a celebê I pêş xist.Lumasiran bi oxaluria bilind ji hêla FDA ve hate pejirandin.Di Kanûna 2020-an de, Inclisiran, ku ji hêla Novartis û Alnylam ve ji bo dermankirina hîperkolesterolemiya mezinan an dîslipidemia tevlihev hatî pêşve xistin, ji hêla EMA ve hate pejirandin.
Aptamer
Aptamerên asîda nukleîk oligonukleotîd in ku dikarin bi cûrbecûr molekulên armancê yên wekî molekulên organîk ên piçûk, ADN, RNA, polîpeptîd an proteînên bi têkilbûn û taybetmendiya bilind ve girêbidin.Li gorî antîkoran, aptamerên asîda nukleîk xwedan taybetmendiyên senteza hêsan, lêçûnek kêmtir û rêzek berfireh a armancê ne, û di teşhîs, dermankirin û pêşîlêgirtinê de ji bo serîlêdana dermanan xwedî potansiyelek berfireh in.
Pegaptanib yekem dermanê aptamerê asîda nukleîk e ku ji hêla Valeant ve hatî pêşve xistin ji bo dermankirina dejenerasyona makuler a şil a bi temenê şil û ji hêla FDA ve di 2004-an de hate pejirandin. Dûv re, ew ji hêla EMA û PMDA ve di Çile 2006 û Tîrmeh 2008 de hate pejirandin û derket bazarê.Pegaptanib angiogenesisê bi tevhevkirina strukturên mekan û faktora mezinbûna endotelî ya damarî asteng dike da ku bigihîje bandorên dermankirinê.Ji hingê ve, ew bi pêşbaziya dermanên mîna Lucentis re rû bi rû maye, û para wê ya bazarê pir daketiye.
Dermanên asîda nukleîk di dermanê klînîkî û bazara dermanên nû de ji ber bandora wan a dermankirinê ya berbiçav û çerxa pêşkeftina kurt de bûne cîhek germ.Wekî dermanek nûjen, dema ku bi derfetan re rû bi rû dimîne bi dijwariyan re rû bi rû dimîne.Ji ber taybetmendiyên wê yên biyanî, taybetmendî, aramî û radestkirina bi bandor a asîdên nukleîk bûne pîvanên sereke ji bo dadbarkirina ka oligonukleotîd dikarin bibin dermanên asîda nukleîk pir bi bandor.Bandorên derveyî-armanc her gav xalek sereke ya dermanên asîda nukleîk e ku nayê paşguh kirin.Lêbelê, dermanên asîda nukleîk dikarin li ser derbirîna genên sedema nexweşiyê ji kokê bandor bikin, û dikarin taybetmendiya rêzikê di asta yek-bingehîn de bi dest bixin, ku xwedan taybetmendiyên "dermankirina sedemê bingehîn û dermankirina nîşanan e".Ji ber guherbariya nexweşiyên bêtir û bêtir, tenê dermankirina genetîkî dikare encamên mayînde bi dest bixe.Bi başbûn, bêkêmasî û pêşkeftina domdar a teknolojiyên têkildar re, dermanên asîda nukleîk ên ku ji hêla asîdên nukleî yên antîsens, siRNA, û aptamerên asîda nukleîk ve têne temsîl kirin bê guman dê di dermankirina nexweşî û pîşesaziya derman de pêlek nû derxînin holê.
Rvegotin:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analîza bazarê ya dermanên asîda nukleîk li welatê min û tedbîrên dijber[J].Kovara Çînî ya Endezyariya Biyolojîkî, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Pêşkeftina lêkolînê di dermannasiya dermanên asîda nukleîk ên bazarê de [J].Kovara Çînî ya Pharmaceuticals, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analîza karîgerî û pêşkeftina lêkolînê ya dermanên asîda nukleîk ên bazarê [J].Kovara Çînî ya Dermanên Nû, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Li ser nivîskar: Sha Luo, xebatkarek lêkolîn û pêşkeftina dermanê Chineseînî, naha ji bo pargîdaniyek lêkolîn û pêşkeftina dermanê navxweyî ya mezin dixebite, û ji lêkolîn û pêşkeftina dermanên nû yên Chineseînî re dilsoz e.
Berhemên têkildar:
Dema şandinê: Nov-19-2021
