Derziya mRNA ya Pfizer ya ji bo COVID-ê ji nû ve hewesa karanîna ribonucleic acid (RNA) wekî armancek dermankirinê geş kir.Lêbelê, armanckirina RNA bi molekulên piçûk pir dijwar e.

ARN tenê çar blokên avahîsaziyê hene: adenîn (A), sîtosîn (C), guanîn (G) û uracil (U) ku şûna tîmîna (T) di ADNyê de tê dîtin.Ev bijartiya narkotîkê dike astengiyek hema hema bêserûber.Berevajî vê, 22 asîdên amînî yên xwezayî hene ku proteînan çêdikin, ku ev rave dike ku çima piraniya dermanên proteîn-armanc xwedan bijartiyek bi nisbet baş in.

Avahî û fonksiyona ARNyê

Mîna proteînan, molekulên ARN-ê jî xwedan avahiyên duyemîn û sêyem in, wek ku di jimareya jêrîn de tê xuyang kirin.Her çend ew makromolekulên yek-zincîre ne jî, avahîya wan a duyemîn gava ku hevgirtina bingehê dibe sedema qelp, lûl û helîkan çêdibe.Dûv re, pelçiqandina sê-alî dibe sedema avahiya sêyemîn a RNA, ku ji bo aramî û fonksiyona wê pêdivî ye.

Wêne 1. Avahiya ARN

Sê cureyên RNA hene:

• RNA peyamber (mRNA)agahdariya genetîkî ya ji ADNyê dinivîse û wekî rêzek bingehîn li ser rîbozomê tê veguheztin;l
• RNA rîbozomî (rRNA)beşek ji organelên proteîn-sentezker ên bi navê rîbozom e, ku ber bi sîtoplazmayê ve têne hinardekirin û alîkariya wergerandina agahdariya di mRNA di proteînan de dikin;
• RNA veguherîn (tRNA)girêdana di navbera mRNA û zincîra asîda amînî de ye ku proteîn çêdike.

Armanckirina RNA wekî armancek dermankirinê pir balkêş e.Hate dîtin ku tenê 1.5% ji genoma me di dawiyê de li proteîn tê wergerandin, lê ji% 70% -90 di RNA de tê veguheztin.Molekulên ARNyê ji bo hemû zîndeweran herî girîng in.Li gorî "dogmaya navendî" ya Francis Crick, rola herî girîng a ARNyê ew e ku agahdariya genetîkî ji ADNyê li proteînan wergerîne.Wekî din, molekulên RNA fonksiyonên din jî hene, di nav de:

• Di senteza proteînê de wekî molekulên adapter tevdigerin;l
• Di navbera ADN û rîbozomê de wekî peyamnêrek xizmet dike;l
• Ew di hemî şaneyên zindî de hilgirê agahdariya genetîkî ne;l
• Hilbijartina rîbozomî ya asîdên amînî yên rast, ku ji bo sentezkirina proteînên nû hewce ne, pêşve dikein vivo.

Antîbiyotîk

Tevî ku di destpêka salên 1940-an de hate kifş kirin, mekanîzmaya çalakiya gelek antîbiyotîkan heya dawiya salên 1980-an nehat ronî kirin.Hat dîtin ku rêjeyek mezin a antîbiyotîkan bi girêdana bi rîbozomên bakteriyan re tevdigerin da ku pêşî li çêkirina proteînên guncav bigirin, bi vî rengî bakteriyan dikujin.

Mînakî, antîbiyotîkên aminoglycoside bi cîhê A-ya 16S rRNA ve girêdidin, ku beşek ji binyekîneya rîbozomê 30S ye, û dûv re di senteza proteînê de mudaxeleyî mezinbûna bakteriyan dike, û di dawiyê de dibe sedema mirina hucreyê.Malpera A-yê cîhê aminoacyl, ku wekî cîhê pejirandina tRNA jî tê zanîn, vedibêje.Têkiliya berfireh a di navbera dermanên aminoglycoside de, wekîparomomycin, û A-malperaE. coliARN li jêr tê nîşandan.

Wêne 2. Têkiliya di navbera paromomycin û malpera A-yê deE. coliARN

Mixabin, gelek astengkerên A-malperê, tevî dermanên aminoglycoside, pirsgirêkên ewlehiyê yên wekî nefrotoksîkî, doz-girêdayî, û ototoxiciya nevegera taybetî hene.Van jehrîn encama nebûna hilbijartî ya dermanên aminoglycoside ji bo naskirina molekulên piçûk ên RNA ne.

Wekî ku di jimareya jêrîn de tê xuyang kirin: (a) avahiya bakteriyan, (b) parzûna şaneya mirovî, û (c) cîhê A-ya mîtokondrîya mirovî pir dişibin hev, ku înhîbîtorên A-malperê bi hemî wan ve girêdidin.

Wêne 3. Girêdana ne-hilbijartî ya înhibitorê A-site

Antîbiyotîkên tetracycline jî malpera A-ya rRNA asteng dikin.Ew bi bijartî senteza proteîna bakterî asteng dikin û bi vegerê ve girêdidin herêmek helîkî (H34) li ser yekîneya 30S ya ku bi Mg re kompleks e.²⁺.

Ji hêla din ve, antîbiyotîkên makrolîd li nêzî cîhê derketinê (E-malper) tunela rîbozoma bakterî ji bo peptîdên nûjen (NPET) girêdidin û bi qismî wê asteng dikin, bi vî rengî senteza proteîna bakterî asteng dike.Di dawiyê de, antîbiyotîkên oxazolidinone wekîlinezolid(Zyvox) di bin yekîneya rîbozomî ya bakterî 50S de, ku bi 23S rRNA nukleotîdên ARNyê ve hatiye dorpêçkirin, bi şikestineke kûr ve girêdide.

Olîgonukleotîdên Antisense (ASO)

Dermanên antîsense polîmerên asîda nukleîk ên bi kîmyewî guherî ne ku RNA-yê dikin hedef.Ew xwe dispêrin hevalbendiya bingehê Watson-Crick da ku bi mRNA-ya armancê ve girêbide, di encamê de genê bêdengkirin, bloka sterîk, an guheztinek hevgirtinê pêk tê.ASO dikarin di navika xaneyê de bi pre-RNA û di nav sîtoplazmayê de bi mRNAyên gihîştî re têkilî daynin.Ew dikarin ekson, intron, û herêmên nehatî wergerandin (UTR) bikin hedef.Heya nuha, ji dehan zêdetir dermanên ASO ji hêla FDA ve hatine pejirandin.

jimar 4. Teknolojiya Antisense

Dermanên molekulên piçûk ên ku RNA-yê hedef digirin

Di sala 2015-an de, Novartis ragihand ku wan birêkûpêkek veqetandina SMN2 ya bi navê Branaplam vedîtibû, ku têkiliya U1-pre-mRNA zêde dike û mişkên SMA rizgar dike.

Ji hêla din ve, PTC / Roche's Risdiplam (Evrysdi) ji bo dermankirina SMA di sala 2020-an de ji hêla FDA ve hate pejirandin.Mîna Branaplam, Risdiplam di heman demê de bi rêkûpêkkirina tevhevkirina genên têkildar ên SMN2 dixebite ku proteînên SMN yên fonksiyonel hilberîne.

RNA xeraker

RBM ji bo proteîna motîfê ya RNA-girêdayî ye.Bi bingehîn, indole sulfonamide adhesive molekular e.Ew bi bijartî RBM39 li CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase vedigire, polîubiquitination û hilweşandina proteînê ya RBM39 pêşve dike.Kêmbûna genetîkî an hilweşîna bi navbeynkariya sulfonamide ya RBM39 anormaliyên girîng ên lihevhatina genomê çêdike, ku di dawiyê de dibe sedema mirina hucreyê.

RNA-PROTAC ji bo hilweşandina proteînên girêdana RNA (RBP) têne pêşve xistin.PROTAC girêdanek bikar tîne da ku lîgaza E3 bi lîganda RNA, ku bi RNA û RBPs ve girêdide ve girêbide.Ji ber ku RBP domên strukturel ên ku dikarin bi rêzikên oligonukleotîdî yên taybetî ve girêbide dihewîne, RNA-PROTAC ji bo proteîna balkêş (POI) rêzek oligonukleotidê wekî lîgand bikar tîne.Encama dawî hilweşandina RBP-ê ye.

Di van demên dawî de, Profesor Matthew Disney ji Enstîtuya Scripps ya Oceanography RNA îcad kir.Kîmerayên rîbonukleaz-armanc (RiboTAC).RiboTAC molekulek heterofonksîyonel e ku lîgandek RNase L û lîgandek RNA bi girêdanek ve girêdide.Ew dikare bi taybetî RNase L-ya endojen ji armancên RNA yên taybetî re peyda bike, û dûv re bi serfirazî RNA-yê bi karanîna mekanîzmaya hilweşandina asîda nukleîk a hucreyî (RNase L) ji holê rake.

Gava ku lêkolîner di derbarê têkiliya di navbera molekulên piçûk û armancên RNA de bêtir fêr bibin, dê di pêşerojê de bêtir dermanên ku vê rêbazê bikar tînin derkevin holê.