Di Konferansa Derzî û Tenduristiyê de, pisporan banga "Divê her kes bala xwe bide derziyên mRNA, ku ramana bêsînor dide mirovan."Ji ber vê yekê vakslêdana mRNA çi ye?Çawa hat dîtin û nirxa wê ya sepanê çi ye?Ma ew dikare li dijî COVID-19 ku li çaraliyê cîhanê diqewime li ber xwe bide?Ma welatê min bi serfirazî derziyek mRNA pêşxistiye?Werin em îro derzîyên mRNA berê û niha fêr bibin.

01
Di vakslêdanên mRNA de mRNA çi ye?

mRNA (RNA Messenger), ango ARN-ya peyamber, cureyekî ARN-ya yek-bendî ye ku ji zencîreya ADNyê wekî şablon tê transkrîbekirin û agahiyên genetîkî yên ku dikarin senteza proteînan rêve bibin hildigire.Bi gotinên layenî, mRNA agahdariya genetîkî ya yek rêzek ADN-ya dubendî ya di navokê de dubare dike, û dûv re ji navokê derdikeve ku proteînan di nav sîtoplazmayê de hilberîne.Di sîtoplazmayê de, rîbozom li ser mRNAyê dimeşin, rêzika wê ya bingehîn dixwînin û wê vedigerînin asîda amînî ya têkildar, di dawiyê de proteînek çêdikin (Wêne 1).

Figure 1 pêvajoya xebatê mRNA

02
Vakslêdana mRNA çi ye û çi ew yekta dike?

Vakslêdanên mRNA antîjenên nexweşî-taybetî yên mRNA kod dike nav laş, û mekanîzmaya senteza proteînê ya hucreya mêvandar bikar tîne da ku antîjenan çêbike, bi vî rengî bertekek parastinê çêdike.Bi gelemperî, rêzikên mRNA yên antîjenên taybetî dikarin li gorî nexweşiyên cihêreng werin çêkirin, werin pakkirin û ji hêla pirçikên nanohilgirên lîpîd ên nû ve têne pakkirin û veguheztin nav hucreyan, û dûv re rêzikên mRNA yên rîbozomên mirovî têne bikar anîn da ku rêzikên mRNA werin wergerandin da ku proteînên antîjenê yên nexweşiyê hilberînin, ku ji hêla pergala otoîmmune ve wekî rola pêşîlêgirtina nexweşiyê têne nas kirin.

Figure 2. Bandora in vivo ya derziya mRNA

Ji ber vê yekê, di derbarê vî celebê derziya mRNA de li gorî derziyên kevneşopî çi bêhempa ye?Vakslêdanên mRNA derziyên nifşê sêyemîn ên herî pêşkeftî ne, û lêkolînên din hewce ne ku aramiya wan zêde bikin, îmmunogenicity wan birêkûpêk bikin, û teknolojiyên radestkirina nû pêşve bibin.

Nifşa yekem a derziyên kevneşopî bi giranî vakslêdanên neçalakkirî û vakslêdanên ziravkirî yên zindî, yên ku herî zêde têne bikar anîn hene.Vakslêdanên neçalakkirî pêşî çandina vîrus an bakteriyan, û dûv re bi germî an kîmyewî (bi gelemperî formalin) bêaktîfkirina wan vedibêje;Vakslêdanên zindi yên qelsbûyî patojenên ku piştî dermankirinên cihêreng diguhezin û jehra wan qels dikin vedibêjin.lê dîsa jî immunogenicity xwe diparêze.Çêkirina wê di laş de dê nebe sedema peydabûna nexweşiyê, lê pathogen dikare di laş de mezin bibe û zêde bibe, berteka berevaniyê ya laş bide destpêkirin, û di bidestxistina parastina demdirêj an dirêj de rolek bilîze.

Di nifşa duyemîn a derziyên nû de vakslêdanên jêr-yekîneyê û derziyên proteîna rekombînant pêk tê.Vakslêdana subunit vakslêdanek jêr-yekeya vakslêdanê ye ku ji hêmanên parastinê yên sereke yên immunogen ên bakteriyên pathogenîk pêk tê, ango, bi veqetandina kîmyewî an proteolîzasyona kontrolkirî, strukturên proteîna taybetî yên bakterî û vîrusan têne derxistin û têne derxistin.Vakslêdanên ku ji parçeyên çalak ên immunolojîk têne çêkirin;vakslêdanên proteîna rekombînant proteînên rekombînant ên antîjen in ku di pergalên vegotina şaneyên cihêreng de têne hilberandin.

Nifşa sêyemîn a derziyên pêşkeftî derziyên DNA û derziyên mRNA dihewîne.Ew e ku rasterast perçeya genê ya virusê (DNA an RNA) ku proteînek antîgenîkî ya hin kod dike dike nav şaneyên somatîk ên heywanê (derzkirina derzîlêdanê di laşê mirov de), û proteîna antîjenîkî bi pergala senteza proteînê ya hucreya mêvandar ve hildiberîne, ku mêvandar dihêle ku berxwedêriyê li bersiva proteîna antîgenîkî çêbike da ku bigihîje armanca pêşîgirtin û dermankirina nexweşiyê.Cûdahiya di navbera her duyan de ev e ku ADN pêşî di mRNA de tê veguheztin û paşê proteîn tê sentez kirin, lê mRNA rasterast tê sentez kirin.

03
Dîroka vedîtinê û nirxa serîlêdanê ya vakslêdana mRNA

Dema ku dor tê ser vakslêdanên mRNA, divê em behsa zanyarek jinek berbiçav, Kati Kariko bikin, ku bingehek lêkolîna zanistî ya zexm ji bo hatina derziyên mRNA danîne.Dema ku ew dixwend, ew tijî eleqeya lêkolînê ya mRNA bû.Di zêdetirî 40 salên kariyera xwe ya lêkolîna zanistî de, wê rastî şikestinên dûbare hat, serlêdana fonên lêkolîna zanistî nekir, û ne xwediyê helwestek lêkolîna zanistî ya domdar bû, lê wê her gav li ser lêkolîna mRNA israr kiriye.

Kati Karito

Di hatina vakslêdanên mRNA de sê girêkên girîng hene.

Di gava yekem de, wê di hilberandina molekula mRNA ya xwestî de bi riya çanda şaneyê biser ket, lê ew di çêkirina fonksiyona mRNA di laş de rastî pirsgirêkek hat: piştî ku mRNA di mişkê de derzîne, dê ji hêla pergala parastinê ya mişk ve were daqurtandin.Paşê wê Weissman nas kir.Wan molekulek di tRNA de bi navê pseudouridine bikar anîn da ku mRNA ji berteka parastinê dûr bixe.][2].
Di gava duyemîn de, li dora 2000, Prof. Pieter Cullis LNP-ên nanoteknolojiya lîpîdê ji bo radestkirina in vivo ya siRNA ji bo sepanên bêdengkirina genê lêkolîn kir [3][4].Rêxistina Weissman Kariko et al.dît ku LNP hilgirek guncan a mRNA di vivo de ye, û dibe ku bibe amûrek hêja ji bo gihandina proteînên dermanker ên kodkirina mRNA, û dûv re di pêşîgirtina virusa Zika, HIV û tumoran de verast kirin [5] ][6][7][8].

Di gava sêyemîn de, di 2010 û 2013-an de, Moderna û BioNTech ji bo pêşkeftina bêtir ji Zanîngeha Pennsylvania-yê lîsansên patentê yên têkildarî senteza mRNA-yê li pey hev wergirtin.Katalin di sala 2013-an de jî bû cîgirê serokê BioNTech-ê ku hîn bêtir derziyên mRNA pêşve bibe.

Îro, vakslêdanên mRNA dikarin di nexweşiyên infeksiyonî, tumor û astimê de werin bikar anîn.Di doza COVID-19 de ku li çaraliyê cîhanê belav dibe, vakslêdanên mRNA dibe ku wekî pêşengek rola xwe bilîzin.

04
Hêviya serîlêdanê ya derziya mRNA di COVID-19 de

Digel serhildana gerdûnî ya COVID-19, welat ji bo pêşdebirina derziyek ji bo astengkirina serhildanê zehf dixebitin.Wekî celebek nû ya vakslêdanê, vakslêdana mRNA di peydabûna serhildana taca nû de rolek sereke lîstiye.Gelek kovarên sereke rola mRNA di SARS-CoV-2 coronavirusê nû de ragihandine (Wêne 3).

Figure 3 Rapora li ser derziyên mRNA ji bo pêşîgirtina li koronavirusê nû (ji NCBI)

Berî her tiştî, gelek zanyaran lêkolîna derziya mRNA (SARS-CoV-2 mRNA) li dijî coronavirusê nû di mişkan de ragihandine.Mînakî: vakslêdana mRNA (mRNA-LNP) a nanoparçika lîpîdê-vegirtî-nukleozîd-guhêrbar, derzîkek yek-dozê bersivên hucreyên T ên celeb 1 CD4+ T û CD8+ T, bersivên şaneya B ya plazma û bîranînê yên demdirêj, û bersivek antîbody bêbandorkirina xurt û domdar çêdike.Ev destnîşan dike ku derziya mRNA-LNP berendamek sozdar e li dijî COVID-19[9][10].

Ya duyemîn, hin zanyar bandorên SARS-CoV-2 mRNA û vakslêdanên kevneşopî dan ber hev.Li gorî vakslêdanên proteîna rekombînant: derziyên mRNA di bersiva navenda germînal, aktîvkirina Tfh, bêalîkirina hilberîna antîpodê, hucreyên B-ya bîranîna taybetî, û hucreyên plazmayê yên demdirêj de ji vakslêdanên proteînê pir çêtir in [11] .

Dûv re, gava ku berendamên derzîlêdana mRNA ya SARS-CoV-2 ketin ceribandinên klînîkî, fikar di derbarê kurteya parastina vakslêdanê de zêde bûn.Zanyaran formek lîpîdkirî ya vakslêdana mRNA-yê ya ku ji hêla nukleozîd ve hatî guheztin bi navê mRNA-RBD ve hatî çêkirin.Yek derzîlêdanek dikare antîpîtên bêbandorker û bersivên hucreyî yên bihêz çêbike, û hema hema dikare mêşên model ên ku bi 2019-nCoV vegirtî ne, bi astên bilind ên antîpîtên bêbandorker ku bi kêmî ve 6,5 mehan têne domandin biparêze.Van daneyan destnîşan dikin ku yek dozek mRNA-RBD li dijî dijwariya SARS-CoV-2 parastina demdirêj peyda dike [12].
Di heman demê de zanyar hene ku dixebitin ku derziyên nû yên ewledar û bibandor li dijî COVID-19, wekî derziya BNT162b pêşve bibin.Makakên parastî yên ji SARS-CoV-2, rîya nefesê ya jêrîn ji RNAya vîrusê parast, antîbozên pir bi hêz hilberandin, û tu nîşanên zêdekirina nexweşiyê nîşan nedan.Du berendam naha di ceribandinên qonaxa I de di bin nirxandinê de ne, û nirxandina di ceribandinên qonaxa II/III ya gerdûnî de jî didome, û serîlêdan hema hema li dora quncikê ye [13].

05
Rewşa vakslêdana mRNA li cîhanê

Heya nuha, BioNTech, Moderna û CureVac wekî sê serokên herî mezin ên terapiya mRNA ya cîhanê têne zanîn.Di nav wan de, BioNTech û Moderna di pêşengiya lêkolîn û pêşkeftina derziya taca nû de ne.Moderna balê dikişîne ser lêkolîn û pêşkeftina derman û derziyên têkildarî mRNA.Vakslêdana ceribandina qonaxa III ya COVID-19 mRNA-1273 projeya herî zûtir a pargîdanî ye.BioNTech di heman demê de pargîdaniyek lêkolîn û pêşkeftina derman û derziyê mRNA ya cîhanê ye ku bi tevahî 19 derman / derziyên mRNA, 7 ji wan ketine qonaxa klînîkî.CureVac balê dikişîne ser lêkolîn û pêşkeftina derman / derziyên mRNA, û yekem pargîdanî ye li cîhanê ku xetek hilberîna RNA-ya lihevhatî ya GMP saz dike, ku balê dikişîne ser tumor, nexweşiyên infeksiyonî û nexweşiyên kêm.

Berhemên têkildar:RNase Inhibitor
Peyvên sereke: vakslêdana miRNA, veqetandina RNA, derxistina RNA, astengkerê RNase

Çavkanî:1.K Karikó, Buckstein M, Ni H, et al.Tepeserkirina Naskirina RNA-yê ji hêla Receptorên Toll-like: Bandora Guherîna Nukleosîdê û Orjîna Pêşveçûyî ya RNA [J].Immunity, 2005, 23 (2): 165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Tevlêbûna Pseudouridine Di nav mRNA de Vektora Ne-nîmmunogenîk a Sererde bi Kapasîteya Wergerî û Stîrara Biyolojîkî ya Zêdetir Berdide[J].Molecular Therapy, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Pêşketinên dawîn ên di teknolojiyên liposome û serîlêdanên wan ên ji bo radestkirina genê pergalê[J].Nirxên Radestkirina Dermanên Pêşketî, 1998, 30 (1-3): 73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Teknolojiya Nanoparticle Lipid ji bo Wergera Klînîkî ya Dermankirina siRNA[J].Hesabên Lêkolînên Kîmyewî, 2019, 52 (9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Kînetîka derbirînê ya mRNA-ya guhertî ya nukleozîdê ku di nanoparçeyên lîpîdê de bi riyên cihêreng ji mişkan re tê şandin[J].Kovara Serbestberdana Kontrolkirî Kovara Fermî ya Civaka Serbestberdana Kontrolkirî, 2015.6.Parastina vîrusa Zika bi yek-dozek kêm-vekslêdana mRNA ya guhertî ya nucleosîd[J].Xweza, 2017, 543 (7644): 248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Birêvebirina mRNA-ya nûkleosîd-guhartî ya ku antîpotek bêbandor a berfireh kod dike, mêşên mirovbûyî ji dijwariya HIV-1[J] diparêze.Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR , B?Hr-Mahmud H , Celik L , et al.Rakirina tumorên mezin ên di mişkan de ji hêla antîbodîdên bitaybetî yên kodkirî yên mRNA[J].Dermanê Xwezayê, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.Derziyek mRNA ya Thermostable li dijî COVID-19[J].Hucre, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.Vakslêdanên mRNA-ya guhertî-nukleosîdê yekane vakslêdanek li dijî SARS-CoV-2 di Mişkan de Bersivên Xweparastinê yên Hucreyî û Humoral Distîne - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.Derziyên mRNA yên SARS-CoV-2 Bersivên Navenda Germiyanê ya Taybet a Antîgenê ya Hêzdar a ku bi Nifşa Antîbody Neutralîzekirî re têkildar in Pêşdixin.Nerazîbûn, 2020, 53 (6): 1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Derziyek mRNA-ya yek-dozê ji SARS-CoV-2[J] ji mêşên transgenîkî yên hACE2 re parastinek demdirêj peyda dike.Ragihandinên Xwezayê.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Vakslêdanên Immunogenic BNT162b makakên rhesus ji SARS-CoV-2[J] diparêzin.Xweza, 2021: 1-10.