Çavkanî: Mîkrokê Pizîşkî
Piştî derketina COVID-19, du derziyên mRNA zû ji bo kirrûbirrê hatin pejirandin, ku bêtir bal kişandiye ser pêşkeftina dermanên asîda nukleîk.Di van salên dawî de, hejmarek dermanên asîda nukleîk ên ku potansiyela wan heye ku bibin dermanên blokê, daneyên klînîkî weşandine, ku nexweşiyên dil û metabolîk, nexweşiyên kezebê, û cûrbecûr nexweşiyên kêm kêm vedihewîne.Tê payîn ku dermanên asîda nukleîk bibin dermanên molekulê yên piçûk û dermanên antîbody.Sêyemîn cureyê herî mezin narkotîkê.
Kategoriya dermanên asîda nukleîk
Asîda nukleîk pêkhateyek makromolekulî ya biyolojîk e ku ji polîmerîzekirina gelek nukleotîdan pêk tê û yek ji maddeyên bingehîn ên jiyanê ye.Dermanên asîda nukleîk cûrbecûr oligoribonukleotîd (RNA) an oligodeoxyribonucleotides (DNA) bi fonksiyonên cihêreng in, ku dikarin rasterast li ser genên armanc ên nexweşiyê tevbigerin an mRNA-yên armanc bikin da ku nexweşiyan di asta genê de derman bikin.
▲Pêvajoya senteza ji DNA ber RNA ber proteîn (Çavkaniya wêne: bing)
Heya nuha, dermanên asîda nukleîk ên sereke di nav wan de acîdeya nukleî ya antîsens (ASO), RNA-ya piçûktir (siRNA), microRNA (miRNA), RNA çalakker a piçûk (saRNA), RNA peyamber (mRNA), aptamer, û ribozîm in., Dermanên hevgirtî yên bi asîda nukleîk a dijî laş (ARC), hwd.
Ji bilî mRNA, lêkolîn û pêşkeftina dermanên din ên asîda nukleîk jî di van salên dawî de zêdetir bal kişandiye.Di sala 2018 de, yekem dermanê siRNA ya cîhanê (Patisiran) hate pejirandin, û ew yekem dermanê asîda nukleîk bû ku pergala radestkirina LNP bikar tîne.Di salên dawî de, leza bazarê ya dermanên asîda nukleîk jî zûtir bûye.Tenê di 2018-2020 de, 4 dermanên siRNA hene, Sê dermanên ASO (FDA û EMA) hatine pejirandin.Wekî din, Aptamer, miRNA û qadên din jî di qonaxa klînîkî de gelek derman hene.
Awantaj û dijwariyên dermanên asîda nukleîk
Ji salên 1980-an vir ve, lêkolîn û pêşkeftina dermanên nû yên li ser bingehê armanc hêdî hêdî berfireh bûye, û hejmareke mezin ji dermanên nû hatine keşif kirin;Dermanên kîmyewî yên kevneşopî yên molekulên piçûk û dermanên antîpodê hem bandorên dermankolojîkî bi girêdana bi proteînên armanc re dikin.Proteînên mebest dikarin Enzîm, receptor, kanalên ion û hwd bin.
Her çend dermanên molekulên piçûk xwedan avantajên hilberîna hêsan, rêveberiya devkî, taybetmendiyên dermanokînetîk ên çêtir, û derbasbûna hêsan di nav membranên hucreyê de ne, pêşkeftina wan ji hêla dermankirina armancê ve tê bandor kirin (û gelo proteîna armanc xwedan struktur û mezinahiya guncan e)., Kûrahî, polarîtî, hwd.);Li gorî gotarek di Nature2018 de, tenê 3,000 ji ~ 20,000 proteînên ku ji hêla genoma mirovî ve têne kod kirin dikarin derman bin, û tenê 700 dermanên têkildar hene (di maddeyên kîmyewî yên bi molekulên piçûk de).
Feydeya herî mezin a dermanên asîda nukleîk ev e ku dermanên cihêreng tenê bi guheztina rêzika bingehîn a asîda nukleîk têne pêşve xistin.Li gorî dermanên ku di asta proteîna kevneşopî de dixebitin, pêvajoya pêşkeftina wê hêsan, bikêr û biyolojîkî taybetî ye;li gorî dermankirina asta DNA ya genomîk, dermanên asîda nukleîk xetera yekbûna genan tune û di dema dermankirinê de nermtir in.Dema ku derman hewce nebe, derman dikare were sekinandin.
Dermanên asîda nukleîk xwedan avantajên diyar ên wekî taybetmendiya bilind, karbidestiya bilind û bandora demdirêj in.Lêbelê, digel gelek avantaj û pêşkeftina bilez, dermanên asîda nukleîk jî bi pirsgirêkên cihêreng re rû bi rû ne.
Yek jê guherandina RNA ye ku aramiya dermanên asîda nukleîk zêde bike û immunogenicity kêm bike.
Ya duyemîn pêşkeftina hilgirên ji bo misogerkirina aramiya RNA di dema pêvajoya veguheztina asîdên nukleîk de û dermanên asîda nukleîk ku bigihîjin hucreyên armanc / organên armanc e;
Ya sêyemîn jî başkirina pergala radestkirina dermanan e.Meriv çawa pergala radestkirina derman çêtir dike ku bi dozên kêm re heman bandorê bi dest bixe.
Guhertina kîmyewî ya dermanên asîda nukleîk
Dermanên acîdên nukleîk ên biyanî hewce ne ku gelek astengiyan derbas bikin da ku bikevin laş da ku rolek bilîzin.Van astengiyan di pêşxistina dermanên asîda nukleîk de jî zehmetiyan derxistine.Lêbelê, bi pêşkeftina teknolojiyên nû re, hin pirsgirêk berê bi guherîna kîmyewî ve hatine çareser kirin.Û pêşkeftina di teknolojiya pergala radestkirinê de di pêşkeftina dermanên asîda nukleîk de rolek girîng lîstiye.
Guhertina kîmyewî dikare şiyana dermanên RNA zêde bike ku li hember hilweşandinê ji hêla endonucleases û exonucleases endogenous ve bisekinin, û bandoriya dermanan pir zêde bike.Ji bo dermanên siRNA, guherandina kîmyewî di heman demê de dikare hilbijartî ya rêzikên wan ên antîsensê jî zêde bike da ku çalakiya RNAi-a-armanc kêm bike, û taybetmendiyên laşî û kîmyewî biguhezîne da ku kapasîteyên radestkirinê zêde bike.
1. Guhertina kîmyewî ya şekir
Di qonaxa destpêkê ya pêşkeftina dermanê asîda nukleîk de, gelek pêkhateyên asîda nukleîk di vitro de çalakiya biyolojîkî ya baş nîşan dan, lê çalakiya wan di vivo de pir kêm bû an bi tevahî winda bû.Sedema sereke ev e ku asîdên nukleî yên neguhêrbar bi hêsanî ji hêla enzîm an jî madeyên din ên endojen ên laş ve têne perçe kirin.Guhertina kîmyewî ya şekir bi gelemperî guheztina hîdroksîla 2-pozîsyonê (2'OH) şekir berbi metoksî (2'OMe), fluorîn (F) an (2'MOE) vedigire.Van guhertinan dikarin bi serfirazî çalakî û bijartî zêde bikin, bandorên derveyî-armanc kêm bikin, û bandorên alî kêm bikin.
▲ Guhertina kîmyewî ya şekir (çavkaniya wêneyê: referansa 4)
2. Guhertina skeletonê asîda fosforîk
Guhertina kîmyewî ya ku herî zêde tê bikar anîn fosforothioate ye, ango oksîjenek ne-pira di pişta fosfatê ya nukleotîdê de bi sulfur (guherandina PS) tê guheztin.Guhertina PS-ê dikare li hember hilweşandina nukleazan li ber xwe bide û têkiliya dermanên asîda nukleîk û proteînên plazmayê zêde bike.Kapasîteya girêdanê, rêjeya paqijkirina gurçikê kêm dike û nîv-jiyan zêde dike.
▲ Veguherîna fosforothioate (çavkaniya wêneyê: referansa 4)
Her çend PS dibe ku têkiliya asîdên nukleî û genên armanc kêm bike jî, guherandina PS-ê hîdrofobîktir û aramtir e, ji ber vê yekê ew hîn jî di navberkirina asîdên nukleî yên piçûk û asîdên nukleî yên antîsens de guherînek girîng e.
3. Guhertina zengila pênc-endamî ya ribose
Guhertina zengila pênc-endam a rîbozê jê re tê gotin guheztina kîmyewî ya nifşê sêyem, di nav de BNA-yên asîda nukleîk ên kilîtkirî yên girtî, peptîd asîda nukleîk PNA, fosphorodiamide morfolino oligonukleotide PMO, ev guhertin dikarin zêdetir berxwedana dermanên asîda nukleîk, û hwd çêtir bikin, berxwedan û taybetmendîbûna dermanên nukleîk, û hwd.
4. Guherandinên kîmyewî yên din
Di bersiva hewcedariyên cihêreng ên dermanên asîda nukleîk de, lêkolîner bi gelemperî guheztin û veguherînan li ser bingeh û zincîreyên nukleotîdê dikin da ku aramiya dermanên asîda nukleîk zêde bikin.
Heya nuha, hemî dermanên RNA-armanca ku ji hêla FDA ve hatine pejirandin analogên RNA-yê yên kîmyewî ne, ku piştgirî didin karanîna guhartina kîmyewî.Olîgonukleotîdên yek-zindî yên ji bo kategoriyên guheztina kîmyewî yên taybetî tenê di rêzê de cûda dibin, lê ew hemî xwedan taybetmendiyên fizîkî û kîmyewî yên mîna hev in, û ji ber vê yekê xwedan pharmacokinetics û taybetmendiyên biyolojîkî yên hevpar in.
Radestkirin û rêvebirina dermanên asîda nukleîk
Dermanên asîda nukleîk ên ku bi tenê xwe dispêrin guheztina kîmyewî hîn jî bi hêsanî di gera xwînê de bi lez têne hilweşandin, ne hêsan e ku di tevnên armancê de werin berhev kirin, û ne hêsan e ku bi bandor derbasî parzûna hucreya armanc bibin da ku bigihîjin cîhê çalakiyê di sîtoplazmayê de.Ji ber vê yekê, hêza pergala radestkirinê hewce ye.
Heya nuha, vektorên dermanên asîda nukleîk bi gelemperî li vektorên vîrus û ne-viral têne dabeş kirin.Ya berê vîrusa girêdayî adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus û retrovirus, hwd. Di nav wan de hilgirên lîpîdê, vezîkul û yên wekî wan hene.Ji perspektîfa dermanên bazarê, vektorên vîrus û hilgirên lîpîdê di radestkirina dermanên mRNA de mazintir in, dema ku dermanên asîda nukleîk ên piçûk bêtir hilgir an platformên teknolojiyê yên wekî lîposom an GalNAc bikar tînin.
Heya nuha, piraniya dermanên nukleotîdê, tevî hema hemî dermanên asîda nukleîk ên pejirandî, wekî çav, mêjûya spinal û kezebê li herêmî têne rêve kirin.Nukleotîd bi gelemperî polanyonên hîdrofîlîk ên mezin in, û ev taybetmendî tê vê wateyê ku ew nikanin bi hêsanî di parzûna plazmayê re derbas bibin.Di heman demê de, dermanên dermankirinê yên bingehîn ên oligonucleotide bi gelemperî nekarin astengiya xwînê-mêjî (BBB) derbas bikin, ji ber vê yekê radestkirina pergala nerva navendî (CNS) ji bo dermanên asîda nukleîk dijwariya din e.
Hêjayî gotinê ye ku sêwirana rêza asîdên nukleîîk û guheztina asîdên nukleîîk niha bala lêkolînerên li qadê ye.Ji bo guherandina kîmyewî, asîda nukleîîk a bi kîmyewî guherî, sêwirandin an başkirina rêza asîdên nukleîîk ên ne-xwezayî, pêkhatina asîda nukleîk, avakirina vektorê, rêbazên senteza asîda nukleîk, hwd. Mijarên teknîkî bi gelemperî mijarên serîlêdanê yên patentkirî ne.
Coronavirusê nû wekî mînakek bigirin.Ji ber ku ARNya wê maddeyek e ku di xwezayê de bi rengek xwezayî heye, "ARN ya coronavirusê nû" bixwe nikare patentek bide.Lêbelê, ger lêkolînerek zanistî RNA an perçeyên ku di teknolojiyê de nayên zanîn ji bo yekem car ji coronavirusê nû veqetîne an derxe û wê bi kar bîne (mînak, veguheztina wê veguhezîne vakslêdanê), wê hingê hem asîda nukleîk û hem jî vakslêdanê dikare li gorî qanûnê mafên patentê werbigire.Wekî din, molekulên asîda nukleîk ên ku bi sûnî hatine sentezkirin di lêkolîna coronavirusê nû de, wekî primers, sondaj, sgRNA, vektor, hwd., hemî tiştên patentkirî ne.
Gotinên dawî
Cûdahiya mekanîzmaya dermanên kîmyewî yên molekulên piçûk ên kevneşopî û dermanên antîbody, dermanên asîda nukleîk dikarin vedîtina dermanê li ber proteînan heya asta genetîkî dirêj bikin.Tê pêşbînîkirin ku bi berfirehbûna domdar a nîşanan û başkirina domdar a teknolojiyên radestkirin û guheztinê, dermanên asîda nukleîk dê bêtir nexweşên nexweşiyê populer bikin û bi rastî bibin çînek din a hilberên teqîner piştî dermanên kîmyewî yên molekulên piçûk û dermanên antîbody.
Materyalên referansê:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerompronosis/and
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Wisdom Master."Analîzkirina patentbûna dermanên asîda nukleîk"
4. CICC: dermanên asîda nukleîk, dem hatiye
Berhemên Têkildar:
Dema şandinê: Sep-24-2021
